De tous les édifices religieux de la ville, s'il y en a un seul que l’on doit absolument visiter, c’est certainement le Couvent de Santo Domingo. En 1555, les Dominicains commencèrent la construction de ce magnifique ensemble architectural. Malgré les tremblements de terre, l'église fut inaugurée en 1608 et la construction du couvent fut terminée en 1619. L'ensemble continua de s'embellir avec l'adjonction des deux tours de l'église en 1660 et 1666, et la construction entre 1724 et 1731 de la magnifique Chapelle del Rosario.
Avec son immense patio, son potager ressemblant à un véritable jardin botanique, son majestueux retable datant de 1612, ses nombreuses peintures qui décorent les murs et les voûtes de l'église, le Couvent Santo Domingo forme un ensemble architectural admirable, un chef d'œuvre de l'art baroque mexicain qui fait la fierté de ses habitants.
Pourtant, le Couvent Santo Domingo dut fermer ses portes suite à la promulgation des lois de la Réforme en 1859, devenant une caserne jusqu'à la fin du 19ème siècle. La Capilla del Rosario ne fut ré ouverte au culte qu'en 1898 et l'ensemble religieux fut restauré peu à peu pour devenir un des centres culturels les plus importants de la ville.
C'est en 1976 qu'eurent lieux les travaux de restauration les plus importants et trois ans plus tard, le 29 janvier 1979, le Pape Jean Paul II en personne y donna une messe.
L'église est toujours ouverte au culte catholique mais les édifices du Couvent Santo Domingo abritent aujourd'hui le Musée des Cultures de Oaxaca qui vous invitera à voyager dans le temps en découvrant de belles pièces d'archéologie comme celles retrouvées dans la tombe de Monte Alban, mais aussi des documents datant de la période coloniale et de la République.